Filho de agricultores Bóeres, teve uma educação modesta com poucos horizontes, até que se alista na campanha militar Bóer de 1884, que viria a restituir o trono ao príncipe Dinuzulu Cetshwayo (1868-1913) da nação Zulu, que havia caído numa guerra civil após o seu desmembramento na guerra Anglo-Zulu (1879). O sucesso dessa campanha resultou na doação de territórios aos Bóeres, onde se criou a Nova República, nação então reconhecida pela República da África do Sul (também conhecida por Transvaal), Alemanha e Portugal. De curta duração, tornou-se parte de Transvaal em 1888, e na sequência dessa união, Botha iniciou a sua atividade política, sendo eleito para o parlamento.

Com a Guerra Anglo-Boer (1899-1902), Botha volta à atividade militar, onde viria, no decorrer do conflito, a assumir o posto de Comandante-Geral das forças Bóer do Transvaal. Sob o seu comando, Winston Churchill, então correspondente do “Morning Post” de Londres, foi capturado numa célebre emboscada ao comboio militar inglês na vila de Chievely, em 1899. Churchill viria mais tarde revelar o seu fascínio por Botha, na sua obra “Great Contemporaries”.

Depois da guerra, Botha voltou à política e em 1904, cofunda um novo partido no Transvaal, o “Het Volk” (O Povo), que vence as eleições de fevereiro de 1907. Botha tornou-se primeiro-ministro e enceta uma política de reconciliação e cooperação com os britânicos, para tentar unificar o povo Afrikaner e reconstruir uma nação devastada pela guerra. É na sequência desse esforço que Botha passa pela ilha da Madeira, em abril de 1907, altura em que participa na conferência de primeiros-ministros e chefes de governo do Império Britânico que se realizou em Londres. Nessa ocasião, o então primeiro-ministro do Transvaal, apesar da sua ação na Guerra Anglo-Boer, anunciou a sua lealdade ao Império Britânico e almejou articular os interesses Bóeres com os do Reino Unido.

Em 1910, a Convenção Nacional escolheu Botha como primeiro ministro da União da África do Sul (atual República da África do Sul), que amalgamava as colónias britânicas (Cabo e Natal) e as ex-repúblicas bóeres (Estado Livre de Orange e o Transvaal) em uma só entidade política. Nas primeiras duas décadas da união, a segregação tornou-se uma característica proeminente da vida política, social e económica da África do Sul, com sucessivas leis que previam a separação racial nas esferas industrial, territorial, administrativa e residencial. Um dos mais ilustres opositores das políticas segregacionistas de Botha foi Mohandas Gandhi (1869-1948), na altura um advogado expatriado em Joanesburgo, que foi o pai da resistência não violenta na luta da comunidade indígena pelos direitos civis.